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    公开号:WO1992002490A1
    申请号:PCT/JP1991/001063
    申请日:1991-08-08
    公开日:1992-02-20
    发明作者:Nobuyuki Fukazawa；Hajime Iizuka；Osamu Yano；Yukio Miyama
    申请人:Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated；
    IPC主号:C07D213-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] ジ ヒ ド ロ 力 フ ユ イ ン 酸 ア ミ ド 誘導体お よ びそ の 医薬 品 へ の利用
    [0003] 技 術 分 野
    [0004] 本発明 は 、 ジ ヒ ド 口 カ フ ヱ イ ン 酸 ア ミ ド 誘導体お よ び そ の 医薬品 へ の利 用 に 関 す る 。 さ ら に 詳 し く は 、 脳 内特定組織 で の神経成 ! ¾因子 ( erve growth factor、 以下 N G F と 略 す ） の産生 · 分泌誘発作用 を有す る ジ ヒ ド ロ カ フ ェ イ ン 酸 ア ミ ド 誘導体お よ びそ れを有効成 分 と し て 含有 す る 中枢性神経退行性疾患の進行防止お よ び治療剤 に 関 す る
    [0005] 背 景 技 術
    [0006] 平均寿命の 延長 に伴 い 、 各種老人病の早期診断 、 原 因治療の確立の た め の研究 は世界 的 に急速 に 進展 し て お り 、 中枢性の神経退行性疾患 は そ の主要 な研究対象 で あ る 。 特 に 、 そ の典型疾患で あ る ア ル ッ ノヽ イ マ 一型 老 人性痴呆症 ( S e n i 1 e Dementia 0 τ Alzheimer T pe. 以下 S D A T と 略 す ) は 先進諸国 を 中心 に 増加 の傾向 が著 し い こ と 、 患者 は 進行性の悲惨 な経過 を 迪 る こ と か ら 大 き な社会 問題 と な り つ つ あ る 。 と り わ け 近年 、 本病態 に 関 し 多 く の研究者 、 臨床家が挑戦 し て い る に も か かわ ら ず 、 根本的 な病因解明 は も と よ り 、 実効的 な早期診断法お よ び治療法 は未 だ確立 し て レ、 な レヽ 。
    [0007] し か し な が ら 、 S D A T の特徴的早期症状 で あ る 記 銘 力 の低下や失見 当識の 直接原因が 、 大脳基底部か ら 記憶 · 学習中枢で あ る 大脳皮質や海馬へ投射す る 大細 胞性 コ リ ン作動性神経束の進行性の変性 と 、 そ れ に よ る 該支配領域の機能不 全で あ る こ と を示す病理学的所 見 は 多数蓄積 さ れて い る 。 ま た実際 に 、 脳内 コ リ ン作 動系の賦活治療 と し て 、 ァ セ チ ル コ リ ン生合成前駆体 な い し コ リ ン エ ス テ ラ ーゼ阻害剤が S D A T 患者 に投 与 さ れ て 、 若干 の 症状 改善例 も 報告 さ れ て い る も の の 、 全般的 に は期待 さ れた ほ ど の効果は認め ら れて い な い 。
    [0008] N G F は 、 R. Levi-Monterlciniや S. Gohen 等に よ つ て 発見さ れて以来 、 数多 く の研究の対象 と な り 、 す で に抹梢神経系 と く に胎生期の知覚お よ び交感神経細胞 の分化 と 成'長 、 さ ら に 成熟期の交感神経細胞の生存 と 機能保持に必須の 因子で あ る こ と が生理学的実験 に よ つ て証明 さ れて い る 。
    [0009] し か し 、 N G F は超微量生理活性物質 で あ る の で 、 長年の研究 に も か かわ ら ず 、 生体内 で の作用 を 直接裏 付け る 組織内分布 と 動態 に つ い て の正確 な成績 は得 ら れな か っ た 。 ご く 最近 に な っ て 、 N G F の活性サ ブュ ニ ッ ト （ /3 — N G F 、 以下単 に N G F と 言 う ） に 対す る 高感度酵素 ί几体測疋 '& { Enzyme-Linked Immunosorbent Assay、 以下 E L I S A ) の開発 、 改良が進み 、 上記の検討に耐 え う る 検出感度 と 特異性 と が確保 さ れ る に レヽ た っ た ( S. Furukawaら ： J. Neurochem. 40. 73 - 744, 1938お よ び S . Korshing と H. Thoenen : Pro . Natl . Acad. Sci . USA 80. 3513-3516, 1983 ) 。
    [0010] ま た 、 N G F の 遺伝子 が ク ロ ー ニ ン グ さ れ 、 構造解 析 さ れ て 、 3 — N G F の 相 補 的 D N A ( c D N A と 略 す ） を ブ ロ ー ブ と し て 、 そ の メ ッ セ ン ジ ャ ー R N A ( m R N A と 略 す ） を 定量 す る 方 法 も 確立 さ れた （ D. L . Shel ton と し. F. Reichardt ： Pro c . Natl. Acad . Sci. USA 81 , 7951 - 7955. 1984お よ び R. Heumannら ； EMB0 J . 3, 3183-3189, 1984 ) 。
    [0011] こ れ ら の 技 法 を 用 い て 、 ま ず 、 抹梢神経 系 で の 交感 神経支配 の 度合 い と 支配組織 に お け る N G F の遺伝子 発現 と の 間 に 正 の 相 関 が成 り 立つ こ と が実証 さ れ た 。
    [0012] さ ら に 驚 く べ き こ と に 、 ラ ッ 卜 の 中枢 、 と り わ け 、 海馬 、 新 皮質 、 嗅球 お よ び前脳基底部の 中 隔野 、 プ ロ 一 力 対角 帯 、 大細胞性基底核 に も N G F が検 出 さ れ 、 し か も そ の m R N A 含 量 は 海馬 、 新皮質 に 高 く 、 基底 部 の 中 隔 野 で は N G F の 検 出 さ れ な い 脳 の 他の領域程 度 に 低 い こ と 力 ί半 !j 明 し た （ S . Korshing ら ： E M B 0 J . 4, 1389 - 1393. 1985 ) 。 こ の事実 は そ の 後 、 他 の 研 究 グ ル ー プ に よ っ て 次 々 に 追試 さ れ た （ D . L . S h e 11 : n と L . F . Rei chardt ： Proc. Natl - Acad. Sci . USA 83， 2714 - 2718. 1986 お よ び S. Whi ttemore ら ： Proc. Natl . Acad. Sci . USA 83， 817 - 821. 1986 ) 。 こ の事実は N G F が抹梢神経系の み な ら ず、 中枢神 経系 に お い て も 遺伝子発現 さ れて い る こ と 、 し か も 大 脳 基底部 の 起始核 か ら 記憶 · 学 習 の 中 枢 で あ る 新皮 質 、 海馬へ投射 し て い る コ リ ン 作動性神経束の支配領 域で産生 · 分泌 さ れて 、 神経終末 よ り と り こ ま れ 、 逆 軸索輸送 に よ っ て起始核の細胞本体に至 る こ と を示 し て い る 。 N G F が本 コ リ ン作動性神経の生存 と 、 機能 維持 に必須な 因子で あ る こ と は す で に一連の生理学実 験 に よ り 証明 さ れて お り 、 し た が っ て 、 こ の成績 に よ つ て 中枢神経系で も N G F が 「神経栄養因子」 の一つ と し て特異的 に機能 し て い る こ と が証明 さ れた こ と に な る 。
    [0013] そ の後 、 こ の成績は い く つ かの研究 グルー プ に よ つ て も 追試 さ れ 、 ま た脳 に お け る N G F レ セ ブ タ ー お よ び分布 に 関 す る 研究か ら も裏付け ら れた 。
    [0014] 本発明者 ら は 、 N G F の中枢神経系で の神経栄養因 子 と し て の機能 を研究 し て行 く 中で 、 S D A T の早期 症状 で あ る 記憶 · 学習障害の 直接原因 が コ リ ン 作動神 経束 の進行性の 変性 と そ れに よ つ て お こ る 支配領域の 機能性不全 に あ る と し て も 、 該神経支配領域 に お け る N G F の産生 · 分泌不全 こ そ が よ り 根本的 な病因 た り 得 る と の 見地 に立つ に 至 っ た。
    [0015] す な わ ち 、 従来の S D A T に 対す る 対症療法 、 例え ば 、 ア セ チ ル コ リ ン の補充療法や avai labilityの 向上 療法 で は顕著 な 改善 は 得 ら れず 、 む し ろ 大脳皮質お よ び海馬 で の N G F の産生 ' 分泌 を確保 し て 、 支配神経 と の 間 で 成立 し て い る 機能上の悪循環 を 断つ こ と が可 能で あ れば 、 は る か に 効果的 で あ る と 考 え る も の で あ る 。
    [0016] 尚 、 既 に 遺伝子の ク ロ ーニ ン グ に よ っ て ヒ ト 型 の |3 ― N G F の 大量 調 製 へ の 道 は 拓 か れ た と は 言 う も の の 、 分子量 1 0 ， 0 0 0 を超 え る 蛋 白 質 で あ る N G F 自 身の補充療法 に よ る こ と は 、 薬理学お よ び薬剤学上 の制約が 大 き い 。 と く に 中枢神経系の適用 に 関 し て は 現時点 で は 開発の 目 途 は立 っ て い な い 。
    [0017] 以上の様 な観点か ら 、 N G F の実質的 、 かつ効果的 補充療法 と し て 、 N G F の特定組織 に お け る 産生 . 分 泌能 を誘 発 す る 能力 を 有 す る 低分子化合物の探索 は重 要 な意味 を持 つ 。 我 々 は既 に こ の作用 を有す る カ テ コ — ル誘導 体 に つ い て報告 し た （ 深沢 ： 特開平 2 - 53767、 特 開平 2 - 1 5 2 9 5 0等 ） 。 さ ら に 古 川 等 の報告 も あ る ( Y. Furukawa等 ： j . Biol . Chem . , 261. 6039 (1986 ) お よ び F E B S Letters 2_08 258 ( 1986 ) 0
    [0018] 以上 の よ う に 特定神経 に 対 し て 「 神経栄養因子 」 と し て機能 し て い る N G F の該神経支配組織の産生 · 分 泌促進活性 を も つ化合物そ れ 自 身 な い し 薬理学お よ び 薬剤学的配慮に 基づ く そ の修飾化合物 は 、 通常の投与 方法 に よ つ て神経変性局部へ の N G F の供給量 を増大 さ せ 、 該神経機能 を 回復 さ せ る こ と を可能 と す る と 期 待 さ れ る 。 特 に 、 い ま だ に根本的療法の確立 さ れて い な い 中枢性疾患で あ る S D A T に 対 し て 、 こ れ ら の化 合物の利 用 は理想的 で あ る 。 発症早期 で あれば 、 こ れ ら は抹梢 へ の投与 に よ っ て 中枢神経系の大脳皮質や海 馬領域の N G F の産生 · 分泌能 を高め て 、 支配神経 た る コ リ ン 作動性神経系 の特徴的変性の進行 を防止 し 、 損傷神経細胞 の修復 な い し 残存神経細胞 に よ る 再支配 を促 し で 、 脳機能の可塑性に依拠 し た新 し い作用 概念 に 基づ く 画期的 な治療法 を提供 し う る も の で あ る 。
    [0019] し か し な が ら 、 こ れ ま で に報告さ れた カ テ コ ール誘 導体 は いづれ も 、 そ の後の研究に よ り 経口投与 し た場 合 に 吸収性や持続性が必ず し も 十分で な い こ と が判明 し た 。 本発明者 ら は 、 こ の問題の解決を は か る た め検 討 を続 け た結果 、 先 に我 々 が出願 し た特開平 2 - 1 5 2 9 5 0 特開平 3 - 9 9 0 4 6 に記載 さ れて い る 化合物 に比べ本発明 化合物が格段 に経 口 吸収性が増 し 、 かっ血中持続性が 向上す る 事 を見 い 出 し た 。 さ ら に 本発明ィヒ合物 を ラ ッ 卜 に 経 口 投与 し た場合 、 脳の各部位で N G F の増加が は か ら れ る 事 も 認 め て 、 本 発 明 を 完成 す る に い た つ た 。
    [0020] 発 明 の 開 示
    [0021] す な わ ち 、 本発明 は 第 1 に一般式 （ I ) パく ί
    [0022] 式、ル
    [0023] 水中ギ
    [0024]
    [0025] 、 R , と R 2 は 同 一 ま た は 相 違 し て い て も よ 素 原子 、 C , ~ 4 の ア ル キ ル基 、 ァ リ ル基 、 ブ 口 ル 基 、 ベ ン ジ ル 基 、 ピ リ ジ ル メ チ ル 基 ま た は
    [0026] R3
    [0027] R と R 2 力 結合 し て — CH2CH2- 基 、 - C- 基 を 示 す 。
    [0028] 10 こ こ で R 3. R , は そ れ ぞ れ独立 し て 水 素原子 、 C の ア ル キ ル基 、 フ ヱ ニ ル基 を 示 す 。 A は シ ク ロ へ キ シ
    [0029] R5
    [0030] ル ア ミ ノ 基 、 -N -N (CH ま た は - N Xを 示
    [0031] J す 。 こ こ で R s は 水 素 原 子 、 C 6 の ア ル キ ル 基 、
    [0032] R 6 は C , ~ 6 の ア ル キ ル 基 、 n は 2 〜 7 の 整数 、 X は 酸素原子 ま た は ： N - R 基 を 示 す 。 こ で R 7 は 水素原 子 ま た は C ,〜 4 の ア ル キ ル基 を 示 す 。 た だ し 式 中 R , と R 2 カ と も に 水 素 原 子 で あ る 場 合 を 除 く 。 ） で 表 わ
    [0033] 20 さ れ る ジ ヒ ド ロ カ フ ヱ イ ン 酸 ア ミ ド 誘 導体 ま た は そ の 塩 を 有効 成 分 と し て 含有 す る 中枢性神経退行性疾患 の 進行 防 止 お よ び 治療剤 で あ る 。
    [0034] 一般 式 （ I ) に お い て R , と R 2 は 上 記 の よ う に 同 一 で も 相 違 し て も よ レヽ カ s 、 同 一 の も の 力 s好 ま し レ、 。 A と し て は N N 7N-R が好 ま し い „
    [0035] 般 式 （ I ) に お い て R , ， R 2 , R a , R
    [0036] R 7 ま た は R 8 の C ！ ~ 4 の ア ル キ ル 基 と は 、 メ チ ル 基 、 ェ チ ル基 、 プ ロ ピ ル基 、 イ ソ ブ ロ ピ ル基 、 ブ チ ル で あ る 。 R 5 と R s の C β の ア ル キ ル基 と は 、 メ チ ル基 、 ェ チ ル基 、 プ ロ ピ ル基 、 ブ チ ル基、 ぺ ン チ ル基 、 へ キ シ ル基等 で あ る 。 A の -N (CH2) n 基 を具 体 的 に 例 示 す れ ば ア ジ リ ジ ル基 、 ァ ゼ チ ジ ル基 、 ピ 口
    [0037] / ~ リ ジ ル基 、 ピ ベ リ ジ ル基等 で あ る 。 A の - N X 基 を
    [0038] _ /
    [0039] 具体 的 に 例 示 す れ ば モ ル ホ リ ノ 基 、 ピ ペ ラ ジ ニ ル基 、 4 一 メ チ ル — 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル基等 で あ る 。
    [0040] ま た 一般式 （ I ) で 表わ さ れ る 化合物 の う ち 、 次 の 化 合物 は 新規化合物 で あ り 、 本発明 は第 2 に こ れ ら の 新親化 合物 の 発 明 で あ る 。
    [0041] す な わ ち 、
    [0042] 般 式 （ I ) に お い て A が 前 記 の と お り で あ り 、
    [0043] R と R 2 は ァ リ リレ 基 、 プ ロ パ ル ギ ル 基 、 ベ ン ジ ル 基 、 ピ リ ジ ル メ チ ル基 で あ る か 、 ま た は R , と R 2 ど
    [0044] R3
    [0045] う し が結合 し て — CH2CH2- 基 、 -C- 基 （ こ こ で R
    [0046] R4
    [0047] R , は そ れ ぞ れ独立 し て 水素原子 、 C ,~4 の ア ル キ ル 基 、 フ エ 二 ル基 を 示 す 。 た だ し R 3 と R 4 力5 と も に 水 素原子 で あ る 場合 を 除 く 。 ） を形成 す る ジ ヒ ド ロ 力 フ ヱ イ ン 酸 ア ミ ド 誘導体 お よ び そ の 塩 で あ る 第 1 群 次 に 、 一般 式 （ II )
    [0048] R
    [0049] ( 式中 、 A は シ ク ロ へ キ シ ル ァ ミ ノ 基 、 N
    [0050] R e
    [0051] /
    [0052] - N ( C H 2 ) πま た は - Ν Xを 示 す 。 こ こ で R 6 は し 1 ~ 6
    [0053] _ /
    [0054] の ア ル キ ル基 、 η は 5 を 除 く 2 〜 7 の 整数 、 X は 酸素 0 原子 ま た は 〉 Ν - Η 7基 を 示 す 。 こ こ で R 7 は C , ~ の 7 の ア ル キ ル基 を 示 す 。 ） で表 わ さ れ る ジ ヒ ド ロ カ フ ェ イ ン 酸 ァ ミ ド 誘導体 お よ び そ の 塩 で あ る 第 2 群
    [0055] 更 に 、 一般 式 （ I ) に お い て R , と R 2 / は 同一ま た B は 相 違 し て い て も よ く 水素原子 、 の ア ル キ ル基 を 示 す が 、 同 時 に 水素原子 で は な く 、 A は シ ク 口 へ キ
    [0056] R 5
    [0057] シ ル ァ ミ ノ 基 、 - N ま た は Ν — Ν - R 8で あ る 。 （ こ
    [0058] R
    [0059] こ で R 5 は 水 素 原 子 、 C , - 6 の ア ル キ ル 基 、 R Β は ϋ C 1 - 6 の ア ル キ ル 基 、 R 8 は C 4 の ア ル キ ル 基 を 示 す 。 ） ジ ヒ ド π 力 フ ユ イ ン 酸 ア ミ ド 誘導体 お よ び そ の 塩 で あ る 第 3 群 。
    [0060] 本 発 明 の 化 合物 （ 一般式 ( I ) ) は 、 薬理学上許容 さ れ る 塩 で あ っ て も よ い が 、 そ の よ う な 塩 と し て は 、 本 体 化 合 物 が 酸 性 基 を 有 す る 場 合 に は 、 ナ ト リ ウ ム 塩 、 力 リ ゥ ム 塩 ま た は カ リレ シ ゥ ム 塩 の よ う な ア ル 力 リ 金属 ま た は ア ル カ リ 土類の塩 、 リ ジ ン 等 の塩基性 ア ミ ノ 酸塩 、 あ る い は 適 当 な有機塩基 が あ げ ら れ る 。 他方 本体化合物 が塩基性基 を有す る 場合 に は 、 弗化水素酸 塩 、 塩酸塩 、 臭化水素酸塩 、 沃化水素酸塩 の よ う な ハ ロ ゲ ン 化 水素酸塩 、 硝 酸塩 、 過塩素酸塩 .. 硫酸塩 、 リ ン 酸塩等 の無機酸塩 、 メ タ ン ス ル ホ ン 酸塩 、 ト リ フ ル ォ ロ メ ン ス ル ホ ン 酸塩 、 エ タ ン ス ル ホ ン 酸塩 の よ う な低級 ア ル キ ル ス ル ホ ン 酸塩 、 ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン 酸塩 、 p — ト ル エ ン ス ル ホ ン 酸塩の よ う な ァ リ 一 ル ス ル ホ ン 酸塩 、 フ マ ー ル 酸塩 、 コ ハ ク 酸塩 、 ク ェ ン 酸塩 、 酒 石酸塩 、 蓚酸塩 、 マ レ イ ン 酸塩 、 ァ ス コ ル ビ ン 酸塩等 の有機酸塩 お よ び グ ル タ ミ ン 酸塩 、 ァ ス パ ラ ギ ン 酸塩 の よ う な 酸性 ア ミ ノ 酸塩 を あ げ る こ と が で き る 。
    [0061] 次 に 本 発 明 の 化合物 の製造方 法 に つ い て 述 べ る 。 第 1 の 方 法 は 、 入手容易 な ジ ヒ ド ロ カ フ ヱ イ ン 酸ェ チ ル エ ス テ ル と 相 当 す る ア ミ ン 類 を 熱 的 に 縮 合 さ せ る と 、 一般式 （ I ) の ジ ヒ ド ロ カ フ イ ン 酸 ア ミ ド 誘導 体 の構造 式 に お い て R ！ と R 2 力5 と も に 水素原子 で あ る 化合物 が得 ら れ る 。 そ の製法 は特開平 2 - 5 3 7 6 7 、 特 開平 2 - 1 5 2 9 5 0に 開示 さ れ て い る 。 こ の化合物 を 塩基 の R 3 存在下 、 一般 式 -X X - CH2CH2 - X ま た は X-C-X
    [0062] I
    [0063] ( 式 中 、 R , ， R a , は 前記 と 同 じ 、 X は 塩素原 子 、 臭素 原 子 ま た は ヨ ウ 素原子 を 示 す 。 ） で 表 わ さ れ る 化 合 物 と 、 前 者 と 後 者 の 比 率 を 通 常 1 : 1 〜 1 ： 1 0 ( モ ル 比 ） の 割 合 で 反 応 さ せ る 事 に よ り 得 ら れ る 。 こ こ で 塩基 と は 水 酸化 ナ ト リ ウ ム 、 水 酸ィヒ カ リ ウ ム 、 炭 酸 カ リ ウ ム 、 炭 酸水素 ナ ト リ ウ ム 等 の無機塩基 ま た は 、 ピ リ ジ ン 、 ト リ ェ チ ル ァ ミ ン 、 ジ メ チ ル ア ミ ン 、 ナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド 、 カ リ ウ ム tert， ブ ト キ シ ド 等 の有機塩基 で あ る 。 ま た反応時 に 金属銅 、 酸化第 二銅等 を 共 存 さ せ て も よ い 。
    [0064] 使 用 す る 溶 媒 と し て は特 に 制 限 さ れ な い が 、 水 、 メ タ ノ 一 ル 、 ア セ ト ン 、 ベ ン ゼ ン 、 ト ル エ ン 、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 等 を単独 ま た は 混 合 し た も の が 用 レヽ ら れ る 。 こ の 際 反応温度 と し て は 0
    [0065] °C か ら 使 用 す る 溶 媒 の 沸点 の範 囲 が 好 ま し い 。
    [0066] 第 二 の 方 法 と し て は 、 矢張 り 塩基 の 存 在下 で ジ ヒ ド 口 カ フ エ イ ン 酸 ェ チ ル エ ス テ ル と 前記一般 式 — X ，
    [0067] R a
    [0068] X- CH2CH2- Xま た は X- C-X ( 式 中 、 R , ， R 3 ， R 4 ，
    [0069] じ 。 ） で 表 わ さ れ る 化 合物 を通常前者 と 後者 を 1 ： 1 〜 1 ： 1 0 ( モ ル比 ） の割合で ま ず反応 さ せ る 。 こ の 際 、 塩基 の種類 、 反応条件等 は 、 先 に述べ た の と 同様 で あ る 。 続い て 、 こ の反応物 （ エ ス テ ル ） を相当 す る ァ ミ ン類 と 熱的 に縮合 さ せ る か 、 加水分解 し て得 ら れ る カ ル ボ ン 酸 を塩化チ 才 ニ ル、 五塩化 リ ン等 と 反応 さ せ酸 ク ロ ラ イ ド と し た後 に相当 す る ァ ミ ン類 と 縮合 さ せ る か 、 あ る い は カ ル ボ ン 酸 と 相当 す る ァ ミ ン類 と を 各種縮合剤 を 用 い る こ と に よ り 縮合 さ せ る 。 こ こ で熱 的 に と -は 、 室温か ら場合 に よ っ て は 2 0 0 °C ま で の範 囲 で加熱す る こ と を い う 。 こ の場合 、 多 く は無溶媒で 反応は進行す る が 、 場合 に よ っ て は過剰の相当 す る ァ ミ ン 類 、 ま た は ト ル エ ン 、 キ シ レ ン等の不活性溶媒を 用 い て も 良 い 。 ま た各種縮合剤 と は 、 D C C ( ジ シ ク 口 へ キ シ ル カ ー ボ ジ イ ミ ド ） 、 C D I ( カ ル ボニ ル ジ イ ミ ダ ゾー ル ） 等 の ペ プチ ド 化学の分野で通常使用 さ れ る も の で あ る 。
    [0070] 以上 を 化学式で表わ す と 、 第一の方法は
    [0071] -3
    [0072] +
    [0073] + +
    [0074] >
    [0075] (丫 Λ
    [0076]
    [0077] > 3：
    [0078] ε ΐ
    [0079] e90lO/I6df/IOd 06fr0/∑6 OM [ 式中 、 R ! , R a , R , X は前記 と 同 じ 、 Η — A と は 一般 式 （ I ) に お け る A に 相 当 す る ア ミ ン を 示 す 。 ]
    [0080] ま た 、 本発明 の化合物で一般式 （ I ) の う ち 、 R ,
    [0081] R3
    [0082] と R 2 が結合 し て - C - ( R 3 ， R 4 は前記 と 同 じ ） で表わ さ れ る 化合物群 は 、 一般式 （ I ) の ジ ヒ ド ロ 力 フ ェ イ ン 酸 ア ミ ド 誘導体 に お い て R , と R 2 が と も に 水素原子 で あ る 化合物 と 一般式 3 > = 0 ま た は
    [0083] ' ( 式中 R 3 ， R 4 は 前記 と 同 じ ） で表わ さ れ
    [0084] R4 0CH3
    [0085] る 化合物 と を通常前者 ： 後者が 1 : ；! 〜 1 ： 5 ( モ ル 比 ） の割合 で反応 さ せ る 事に よ り 得 ら れ る 。 こ こ で 使 用 さ れ る 溶媒 と し て は 、 特 に 限定 さ れな レ、 が 、 ベ ン ゼ ン 、 ト ル エ ン 、 キ シ レ ン 、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン等力5好 ま し く 、 単独あ る い は 混合 し て使用 し て も よ い 。 場合 に よ っ て は 濃硫酸 、 p — ト ル エ ン ス ル ホ ン 酸等の酸 を 添加 す る 事が あ る 。 反応温度 は室温か ら使用 す る 溶媒 の 沸点 ま で で あ り 、 好 ま し く は 、 ί成す る 水 を除去す る た め 、 水 と 使用 溶媒の共沸温度が よ い 。
    [0086] 同様の反応 、 処理に よ り 以下の化合物が得 ら れ る 。 N — プ チ ル ー 3 — （ 2 — フ エ 二 ル ー 1 , 3 — べ ン ゾ ジ 才 キ ソ 一 ル 一 6 — ィ ル ） プ ロ ピ 才 ン ア ミ ド 、 N — プ チ ル ー 3 — ( 3 ， 4 ー ジ ピ リ ジ リレ メ チ ル 才 キ シ フ エ ニ ル ） プ ロ ビ 才 ン ア ミ ド 、
    [0087] N — メ チ ル ー N — ブ チ ル ー 3 — （ 1 ， 4 — ベ ン ゾ ジ ォ キ サ ン 一 6 — ィ ル ） ブ ロ ピ オ ン ア ミ ド 、
    [0088] N — メ チ ル ー N — プ チ ル ー 3 — （ 3 , 4 — ジ メ ト キ シ フ ヱ ニ ル ） ブ ロ ピ オ ン ア ミ ド 、
    [0089] N — メ チ ル 一 N — ブ チ ル ー 3 — （ 3 ， 4 — ジ ベ ン ジ ル 才 キ シ フ エ ニ ル ） ブ ロ ピ オ ン ア ミ ド 、
    [0090] N — メ チ ル ー N — ブ チ ル ー 3 — （ 3 ， 4 一 ジ ブ ロ パ ギ ル ォ キ シ フ エ ニ ル ） ブ ロ ピ オ ン ア ミ ド 、
    [0091] N — メ チ ル ー N — ブ チ ル ー 3 — （ 3 ， 4 ー ジ ァ リ ル ォ キ シ フ エ ニ ル ） プ ロ ビ 才 ン ア ミ ド 、
    [0092] N — メ チ ル ー N — ブ チ ル ー 3 - ( 2 — メ チ ル ー 1 , 3 — ベ ン ゾ ジ ォ キ ソ 一 ル ー 6 — ィ ル ） プ ロ ピ オ ン ア ミ 卜' 、
    [0093] N — メ チ ル ー N — プ チ ル ー 3 — （ 2 ， 2 — ジ メ チ ル — 1 , 3 — べ ン ゾ ジ 才 キ ソ 一 ル ー 6 — ィ ル ） ブ ロ ピ オ ン ア ミ ド 、
    [0094] N — メ チ ル 一 N — ブ チ ル 一 3 — ( 2 — フ エ 二 ル ー 1 , 3 — ベ ン ゾ ジ 才 キ ゾ 一 ル ー 6 — ィ ル ） プ ロ ピ オ ン ア ミ ド 、
    [0095] N — メ チ ル ー N — ブ チ ル ー 3 — （ 3 ， 4 ー ジ ピ リ ジ ル メ チ ル 才 キ シ フ エ ニ ル ） ブ ロ ピ オ ン ア ミ ド 、
    [0096] N — シ ク ロ へ キ ジ ル ー 3 — （ 3 , 4 — ジ メ ト キ シ フ ェ ニ ル ） プ ロ ピ オ ン ア ミ 、
    [0097] N — シ ク ロ へ キ シ ル 一 3 — （ 3 ， 4 — ジ ブ ロ パ ギ ル 才 キ シ フ エ ニ ル ） プ ロ ピ オ ン ア ミ ド 、
    [0098] N — シ ク ロ へ キ シ ル ー 3 — ( 2 — フ エ 二 ソレ ー 1 ， 3 — ベ ン ゾ ジ 才 キ ソ ー ル - - 6 一 "^ T ル ） プ ロ ピ 才 ン ア ミ ド' 、
    [0099] N — シ ク ロ へ キ シ ル ー - 3 — ( 2 , 2 — ジ メ チ ル ー 1 ， 3 — べ ン ゾ ジ 才 キ ソ — ゾレ ー 6 — ィ ゾレ ） プ ロ ピ オ ン ァ ミ ド .ノ
    [0100] N - [ 3 - ( 1 , 4 - - ベ ン ゾ ジ ォ キ サ ン 一 6 — ィ ル ） プ ロ ピ オ ニ ル ） ピ ロ リ ジ ン 、
    [0101] N - [ 3 - （ 3 , 4 - ジ ベ ン ジ ゾレ オ キ シ フ ヱ 二 ゾレ ） ブ ロ ピ オ ニ ル ） ピ ペ ラ ジ ン 、
    [0102] N - [ 3 - （ 3 ， 4 一 ジ プ ロ パ ル ギ ル ォ キ シ フ ヱ 二 ル ） プ ロ ピ オ ニ ル ） モ ル ホ リ ン 、
    [0103] N - [ 3 - （ 3 , 4 - ジ ァ リ ル 才 キ シ フ エ ニ ル ） プ 口 ピ オ ニ ル ） ピ ロ リ ジ ン
    [0104] N — [ 3 — ( 2 — メ チ ル ー 1 , 3 — ベ ン ゾ ジ ォ キ ソ 一 ル ー 6 — ィ ル ） プ ロ ピ ォ ニ ル ） モ ル ホ リ ン 、
    [0105] N - [ 3 - ( 2 , 2 - ジ メ チ ル ー 1 ， 3 — べ ン ゾ ジ 才 キ ソ 一 ル ー 6 — ィ ル ） プ ロ ピ オ ニ ル ） モ ル ホ リ ン 、
    [0106] N — [ 3 - ( 3 , 4 — ジ ピ リ ジ ル メ チ リレ オ キ シ フ エ ニ ル ） プ ロ ピ オ ニ ル ） モ ル ホ リ ン 、
    [0107] N , N — ジ メ チ ル ー 3 一 （ 3 ， 4 — メ チ レ ン ジ ォ キ
    [0108] フ フ フ フ フ フ フ 1 フ フ 1 フ
    [0109] 11 n フ AL フ
    [0110] 1 t 、。 1 1 ΓΓ u μ
    [0111] Π 1 P ク
    [0112] V n > > * u P 11 フ 11
    [0113] ' フ V" I 1
    [0114] 1 i V rr * I 1 1 1 1
    [0115] I ' 11 1 1 11 1 1 J I
    [0116] π I
    [0117] "* 1 n 1、。 ~ 1 V V- V-, V- '' Π
    [0118] > π 1 i s 1
    [0119] 1 1、。 *、e 1 i· Li 1
    [0120] P 11 1 rr A 1
    [0121] I、。 t 1
    [0122] ^ 1 XL rr > i
    [0123] V l、· V H T U
    [0124] 1 I r 1
    [0125] 1 1 r-r
    [0126] V V 1 S r-r
    [0127] /· Ϊ、。 1 LJ t、。 1、。 1 β ' 1 Λ1 1 J_ 1 u
    [0128] 1、。 1
    [0129] 1 >i 1 1ゝ •^r 1 »、《 1 H 1
    [0130] P
    [0131] S 、
    [0132] 1 、 A ノノ / UU 、'' 1 1 1
    [0133] 1 V. UJ 1 V UU U V 1 1
    [0134] 1 / UJ LU 1 V Cu 、J 1 v0 V"
    [0135] 1 1 i
    [0136] 1 V- I >1 1 ノ〃 ^t- 1 ハ'ノ
    [0137] V 1 1 〃 IT. UJ V CO
    [0138] UJ 1
    [0139] 1 1 V "7： CO 、J 1
    [0140] 1 1 '， 川 '- ~·
    [0141] 1 ΓΤ 1 1
    [0142] "7： Γ V 1 1
    [0143] 1 □ V V ； 乂' V- .
    [0144] ' rr 乂 4^ 1
    [0145] 1 ' V V
    [0146] □ 乂' V V
    [0147] 1 H 乂'
    [0148] ΓΤ ' V
    [0149] ド ロ キ シ フ エ ニ ル ） ブ ロ ピ オ ン ア ミ ド 、
    [0150] N — メ チ ソレ ー N — ブ チ ル ー 3 — （ 3 — メ 卜 キ シ 一 4 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 リレ ） プ ロ ピ オ ン ア ミ ド 。
    [0151] 本発明化合物の 中枢神経退行性疾患の進行防止お よ び治療剤 と し て の有効性は 、 以下の試験 に よ っ て確認 し た 。 す な わ ち 、 一般式 （ I ) に お け る R , が水素原 子で あ る 下記の化合物 o
    [0152] CHzCH: LA
    [0153]
    [0154] ( 式中 A は前記 と 同 じ 置換基を示す 。 ）
    [0155] は 、 マ ゥ ス線維芽細胞樹立株で あ る L 一 M細胞お よ び 中枢組織の主要な N G F 産生 · 分泌細胞 と 考 え ら れ る
    [0156] 15 ァ ス 卜 ロ グ リ ァ 細胞 を 用 い た 系 に お い て 非常 に 強 い
    [0157] N G F 産生 · 分泌促進作用 を示す事 を す で に報告 し た ( 特開平 2 - 53767 ， 2 - 152950 ) 。 本発明 に お け る 一般
    [0158] 定す る と 、 高濃度 で か つ長時間 に わ た り 薬物が観測 さ れ、 そ の有用 性 が確認 さ れた 。 さ ら に 、 本発明化合物 を ラ ッ 卜 に 1 〜 5 m g / k g経口投与 し た時の脳組織中の N G F 濃度 を測定 し た所 、 顕著 な濃度の上昇が観測 さ れ、' 特 に ， 前頭葉皮質 、 海馬領域 に お い て い ち じ る し い N G F 量が検出 さ れた 。 さ ら に ラ ッ ト を 用 い た各種 抗痴呆モ デ ル に お い て も 、 本発 明化合物 は 、 著 し い抗 痴呆効果 を示 し た 。 以上 の事 よ り 本発明化合物が中枢 神経退行性疾患 、 と り わ け S D A T に 対 し 有効 な進行 防止お よ び治療剤 と 成 り 得る可能性が確認 さ れた 。
    [0159] ま た 、 本発明 の化合物 を中枢神経退行性疾患の進行 防止お よ び治療剤 と し て使用 す る 場合 、 そ の投与量 、 剤形は化合物の物性 、 投与対象の症状等 に よ り 当然異 な る 得 る が 、 経 口 的 に 投与す る 場合、 成人 1 日 当 た り 5 0 〜 5 0 0 m gを 1 回 ま た は数回 に分割 し 、 錠剤 、 顆 粒剤 、 散剤 、 懸濁剤 、 カ ブセ ル剤等 と し て 、 ま た非経 口 的 に 投与 す る 場合 、 ：！ 〜 l O O m gを 1 回 ま た は数回 に 分割 し 、 例 え ば注射剤 、 座剤 、 輪液用 等張液剤 と し て 投与 で き る 。
    [0160] 例 え ば錠剤 と す る 場合 、 吸着剤 と し て は結晶性セ ル ロ ー ス 、 軽質無水 ケ ィ 酸等 を 用 い 、 賦形剤 と し て は 卜 ゥ モ ロ コ シ デ ン プ ン 、 乳糖 、 燐酸 カ ル シ ウ ム 、 ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 等 が用 レヽ ら れ る 。
    [0161] ま た 注射剤 と す る 場合 、 化合物の水溶液 ま た は綿実 油、 ト ウ モ ロ コ シ油 、 ラ ッ カ セ ィ 油 、 才 リ ー ブ油等を 用 い た懸濁性水溶液、 さ ら に は H C O — 6 0 等の界面 活性剤等 を 用 い た乳濁液 と し て使用 さ れ る 。
    [0162] ま た 、 剤中 に含 ま れ る 有効成分の量 に は特に制限 は な い が 、 通常 は 0 . 1 % 〜 9 9 重量 ％ 、 好 ま し く は 1 . 0 〜 5 0 重量％ で あ る 。
    [0163] 発明 を実施す る た め の最良の形態
    [0164] 以下 、 実施例 に よ り 本 発 明 を 更 に 具体 的 に 説 明 す る 。 た だ し 、 本発明 は こ れら の例 に 限定 さ れる も の で は な い 。
    [0165] 製剤例 一 1 ( カ ブ セ ル剤 ）
    [0166] N - [ 3 — （ 1 , 3 — べ ン ゾ ジ ォ キ ソ ル ー 5 ー ィ ル ） ブ ロ ピ オ ニ ル ） ピ ロ リ ジ ン 、 85 5
    [0167] (実施例 1 2 化合物 ） o o
    [0168] m m
    [0169] 乳 糖
    [0170] ト ウ モ ロ コ シ澱粉
    [0171] 燐酸 カ ル シ ゥ ム
    [0172] 上記組成 を 混合後 、 カ プセ ル充填機 を 用 い て カ ブセ ル剤 と し た 。
    [0173] 実施例 1
    [0174] N — ブ チ ル ー 3 — （ 3 ， 4 ー ジ メ ト キ シ フ ヱ ニ ル プ ロ ピ オ ン ア ミ ド 、
    [0175] N — ブ チ ル ー 3 — ( 3 4 ー ジ ヒ ド ロ キ シ フ エ ル） プ ロ ピ 才 ン ア ミ ド 1 . 5 g を 1 0 m . の N , N ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド に と 力 i し 、 2 . 3 g の 無水炭酸 カ リ ウ ム を 力 B え た 。 次 い で 1 . 5 m £ の ヨ ウ ィヒ メ チ ル を 加 え て 室 温 で 4 時 間撹拌 し た 。 一夜放置後 、 氷水 中 に あ け 酢 酸 ェ チ ル で 抽 出 、 有機層 を と り 水洗 、 無水硫 酸 ナ ト リ ウ ム で 乾燥 し 、 溶 媒 を 減圧下 に 留去 し た 。 残 留物 を ク ロ 口 ホ ル ム ： メ タ ノ — - ル = 1 0 0 ： 1 の 混合 溶媒 を 用 レ、 て シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ り 精製 し て 結 晶性粉末 と し て N — ブ チ ル — 3 — （ 3 ， 4 ー ジ メ ト キ シ フ エ 二 ル ） ブ ロ ピ オ ン ア ミ ド 0.87 g を 得 た 。
    [0176] 実施例 2 , 3 ， 4 ， 5 ， 6 ， 7
    [0177] 実施例 1 に 示 し た と 同様 な反応 、 処理 に よ り 表 一 1 に 示 し た 実施例 2 ， 3 , 4 ， 5 , 6 ， 7 の 化 合物 を得 た 。
    [0178] 実施例 8
    [0179] N — ブ チ ル 一 3 — （ 1 ， 4 一 べ ン ゾ ジ ォ キ サ ン 一 6 一 ィ ル ） プ ロ ピ オ ン ア ミ ド
    [0180] N — ブ チ ル ー 3 — ( 3 . 4 ー ジ ヒ ド ロ キ シ フ エ ニ ル ) プ ロ ピ 才 ン ア ミ ド 1 . 5 を 1 0 111 £ の 1^ , N — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド に と 力 し 、 2 . 3 g の無水 炭 酸 力 リ ウ ム を カ卩 え た 。 次 い で 2 . 3 g の 1 ， 2 — ジ ブ ロ モ ェ 夕 ン お よ び 1 0 O mgの 酸化第二銅 を力 Π え て 1 3 0 〜 1 4 0 °C で 4 時 間 撹拌 し た 。 冷 後 、 氷 水 中 に あ け 酢 酸 ェ チ ル で 抽 出 、 有機層 を と り 水 洗 、 無水硫酸 ナ 卜 リ ウ ム で 乾燥 後 、 減圧下 に 溶 媒 を 留去 し た 。 残留物 を ク ロ 口 ホ ル ム ： メ タ ノ ー ル = 1 0 0 ： 1 の混 合溶媒 を 用 い て シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ り 精製 し て 油状 の N — ブ チ ル ー 3 — ( 1 ， 4 — ベ ン ゾ ジ ォ キ サ ン 一 6 - ィ ル ） プ ロ ピ オ ン ア ミ ド 0 . 6 2 g を得 た 。 実施例 9
    [0181] 実施例 8 に 示 し た と 同 様 な 反応 、 処理 に よ り 表 一 1 に 示 し た 実施例 9 の 化 合物 を得 た 。
    [0182] 実施例 1 0 ·
    [0183] N — ブ チ ル 一 3 — ( 2 ， 2 — ジ メ チ ル 一 1 ， 3 — ベ ン ゾ ジ 才 キ ツ ー ル 一 5 — ィ ル ） ブ ロ ピ オ ン ア ミ ド
    [0184] N — ブ チ ル 一 3 — （ 3 . 4 — ジ ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ル ） プ ロ ピ 才 ン ア ミ ド 1 . 5 g を 3 0 m £ の ベ ン ゼ ン と 1 0 m £ の テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン の 混 合 溶 媒 に と か し 、 4 m の ア セ ト ン ジ メ チ ル ァ セ タ ー ル を 力 Π え た 。 次 い で 少量 の P — ト ル エ ン ス ル ホ ン 酸 をカ卩 え て 1 1 時 間還流下撹拌 を 続 け た 。 さ ら に 2 m £ の ア セ ト ン ジ メ チ ル ァ セ タ ー ル を 追 力 Π し て 6 時 間 還 流 下 撹 拌 を 続 け た 。 冷 後 、 炭 酸水素 ナ ト リ ウ ム を 含 む 氷 水 中 に あ け 、 よ く 撹拌 し た 。 酢 酸 ェ チ ル で 抽 出 、 水 洗後無水硫酸 ナ 卜 リ ゥ ム で 乾燥 し た 。 減圧下 に溶媒 を 留去後 、 残留物 を ク ロ 口 ホ ル ム ： メ タ ノ ー ル = 1 0 0 ： 1 の 混合溶媒 を 用 い て シ リ 力 ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ 一 に よ り 精製 し て 油状の N — ブ チ ル — 3 — （ 2 ， 2 — ジ メ チ ル 一 1 ， 3 — ベ ン ゾ ジ ォ キ ソ ー ル ー 5 — ィ ル ） プ ロ ピ オ ン ア ミ ド 0 . 8 4 g を 得 た 。
    [0185] 実施例 1 1
    [0186] 実施例 1 0 に 示 し た と 同 様 な 反応 、 処理 に よ り 表 一 1 に 示 し た 実 施例 1 1 の 化合物 を 得 た 。
    [0187] 実施例 1 2
    [0188] N - [ 3 — （ 1 ， 3 — ベ ン ゾ ジ ォ キ ソ 一 ル ー 5 — ィ ル ） ブ ロ ピ オ ニ ル ] ピ ロ リ ジ ン 、
    [0189] N - [ 3 — （ 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ キ シ フ エ ニ ル ） ー ブ 口 ピ オ ニ ル ] 一 ピ ロ リ ジ ン 0 . 9 2 g を 1 0 m £ の N , N — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド に と か し 、 1 . 2 g の ジ ブ ロ モ メ タ ン 、 1 . 2 g の無水炭 酸 カ リ ウ ム お よ び 1 0 O mgの 酸化 第 二銅 を加 え て 1 3 0 〜 1 4 0 °C で 4 時 間 撹 拌 し た 。 冷 後 、 水 水 中 に あ け 酢 酸 ェ チ ル で 抽 出 、 水 洗後 、 無 水硫 酸 ナ ト リ ウ ム で 乾燥 し た 。 減圧下 に 溶 媒 を 留 去 後 、 残留 物 を ク ロ 口 ホ ル ム ： メ タ ノ ー ル = 1 0 0 ： 1 の 混 合 溶媒 を 用 レヽ て シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ 一 に よ り 精製 し て 油状 の N — [ 3 — ( 1 ， 3 — ベ ン ゾ ジ 才 キ ソ 一 ル 一 5 — ィ ル ） プ ロ ピ オ 二 ル ] ピ ロ リ ジ ン 0 . 5 9 g を 得 た 。
    [0190] 実 施 例 1 3 , 1 4 ， 1 5 , 1 6 , 1 7 ， 1 8 お よ び 1 9
    [0191] 実施例 1 2 に 示 し た と 同 様 な反応 、 処理 に よ り 表 一 1 に 示 し た 実 施 例 1 3 ， 1 4 , 1 5 ， 1 6 ， 1 7 , 1 8 お よ び 1 9 の ィヒ合物 を 得 た 。
    [0192] 実施例 2 0
    [0193] N — [ 3 — ( 3 ， 4 ー ジ ピ リ ジ ノレ メ チ ル 才 キ シ フ エ ニ ル ） ブ ロ ピ オ ニ ル ] ピ ぺ リ ジ ン 、
    [0194] N - "[ 3 - ( 3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キ シ フ エ ニ ル ） ブ 口 ピ オ ニ ル ] ピ ぺ リ ジ ン 2 . O g を 5 0 m £ の N ， N - ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド に と か し 、 氷冷下 、 1 . 8 g の 力 リ ゥ ム t e r t— ブ ト キ シ ド を カ卩 え た 。 室 温 に も ど し 3 0 分 間撹拌後 、 2 . 5 g の 3 — ク ロ ロ メ チ ル ピ リ ジ ン を 加 え た 。 1 時 間撹拌後 、 濃縮 、 酢酸 ェ チ ル に と か し 水洗後 、 無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥 し た 。 減圧下、 溶 媒 を 留 去 、 残 留 物 を ク ロ 口 ホ ル ム ： メ タ ノ ー ル = 5 0 ： 1 の 混合溶媒 を 用 い て シ リ 力 ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ り 精製 し て 油状 の N — [ 3 — （ 3 , 4 ー ジ ピ リ ジ ル メ チ ル 才 キ シ フ エ ニ ル ） プ ロ ピ オ 二 ル ] ピ ぺ リ ジ ン 1 . 0 7 g を 得 た 。
    [0195] 表一 1 本発明の化^)
    [0196]
    [0197] (この表の右は次葉の表の左仰 jに接続する）
    [0198] NMR0 ppm (CDC 1 3 )
    [0199] 0.89 (3H.t), 1.23-1.31 (2H.m) 、 1.37-1.43 (2H.m) 、 2.43(2H,t)、 2.90 (2H,t). 3.18-3.23 (2 l,m) 、 3.85(3H.s)、 3.86(3H, s), 5.35- 5.45 (IH, broad) 、 6.71- 6.77(3H.m)
    [0200] 0.89(3H,t)、 1.22-1.31 (2H.m) 、 1.37-1.44 (2H.m) 、 2.41-2.50 ( H,m) 、 2.89- 2.93 (2H. in), 3.18-3.23 (2H,m) 、 4.72-4.7 (4H.m) 、 5.25-5.4 (IH. broad) , 6.78 -6.98 (3H.m)
    [0201] 0.88 (3H.t), 1.19-1.28 (2H,m) 、 1.32-1.40 (2H.m) 、 2.35(2H,t)、 2.84(2H,t)、 3.13-3.18 (2H.m) 、 5.11(2H,s)、 5.13(2H,s)、 5.05- 5.25 (IH, broad)、 6.67- B.85(3H.m). 7.26-7.45 (lOH.raj
    [0202] 0.89(3H,t)、 1.22-1.31 (2H.m) 、 1.36-1.44 (2H.m) 、 2.41(2H,t)、 2.88(2H,t)、 3.17-3.22 (2H,m) 、 4.56-4.58 (4H.m) 、 5-2-5.5(5H,m) 、 6.0- 6.15 (2H，m)、 6.69-6.81(3H.m)
    [0203] 1.4-1.6 (6H.m) 、 2.5-2.6 (211, m) 、 2.8-2.9 (2H.m) 、 3.27 (2H,t), 3.53 (2H,t), 5.12 (2H. s), 5.14(2H,s)、 6.7-6.9(3H.m) 、 7.2-7.5 (lOH.m)
    [0204] 1.4-1.7 (6H, m) 、 2.5-2.7(4H,m) 、 2.9-3.0 (2H,m) 、 3.34(2H,t)、 3.55 (2H, t) , 4.7-4.8(4H.m) 、 6.8-7.0(3H,m)
    [0205] 1.4- 1.7 (6H.m) 、 2.5-2.6 (2H.m) 、 2.8-2.9 (2H, m) 、 3.32(2H，t)、 3.55(2H,t)、
    [0206] 4.5- 4.6(4H. m) 、 5.2-5.5 (4H.m) 、 6.0-6.2(2H.m) 、 6.7-6.8(3H,m)
    [0207] 0.90(3H.t)、 1.24-1.30 (2H. in) 、 1.37-1.43 (2H,ra) 、 2.40 (2H.t), 2.84(2H,t)、 3.18-3.23 (2H.ni) 、 4.22 (4H,s), 5.35-5.45 (IH, broad) 、 6.64-6.77 (3H,m)
    [0208] 1.4-1.7 (6H,m) 、 2.5-2.6 (2H,m) 、 2.8- 2.9 (2H,m) 、 3.34(2H,t)、 3.55(2H't)、 4.23(4H,s)、 6.6-6.8(3H.m) 1 (続き)
    [0209]
    [0210] (この表の右は次葉の表の左側に接続する） NMR5 ppm (CDC 1 3 )
    [0211] 0.89 (3H,t) , 1.2-1.35 (2H,m) , 1.35-1.45 (2H.m) , 1.65{6H, s)、 2-35- 2.45 (2H,m)、 2.8-2.9(2H,m) 、 3.18-3.23 (2H.m) 、 5.4-5.5 (1H. broad) 、 6.57- 6.63 (3H,m)
    [0212] 1.4-1.7 (6H.m) 65 (6H. s、
    [0213] 、 1. ) , 2.5-2.6(2H, m) 、 2.8-2.9(2H,m) 、 ά. Si ( H.t) , 3.55 (2H,t)、 6.6-6.7(3H,m)
    [0214] 1.80-1.90 (4H, m) 、 2.49-2.53 (2H.m) 、 2.88-2.96 (2H, m) 、 3.31(2H,t)、
    [0215] 3.46(2H,t)、 5,91(2H,s)、 6.66-6.73(3H.m)
    [0216] 2.56(2H, t) » 2.89(2H,t)、 3.3-3.4 (2H,m)、 3.5-3.7 (6H. in) 、 5.92(2H,s)、 6.64-6.73 (3H.m)
    [0217] 2.28(3H,s)、 2.2-2.4(4H,m) 、 2.5— 2.6(2H,m) , 2.85-2.95 (2H,m) 、 3.35-3.45 (2H,m)、 3.6-3.7(2H,m) 、 5.91(2H.s)、 6.6-6.S(3H,m) 、
    [0218] 0.92(3H，t)、 1·25-1,32(2Η,ιη)、1·44-1·52(2Η,ιπ) 、 2.52-2.58 (2H.ra) , 2.85-2.95 (5H,m)、 3.20(lH,m)、 3.36 (lH.m), 5.9l(2H.s)、 6.65-6.73 (3H,m)
    [0219] 2.55-2.65 (2H,m) 、 2.9-3.0(2H.m) 、 3.35— 3.5 (2H.m)、 3.5-3.8 (6H,m) 、 6.65- 6.8 (3H,m) 、 6.93(lH,s)、 7.4-7.65(5H,m)
    [0220] 1.0- 1.9(10H,m)、 2.37(2H,t), 2.86(2H.t)» 3.7-3.8 (IH.m) 、 5.15-5.25 (1H. broad)、 5.91(2H,s)、 6.62-6.72 (3H.m)
    [0221] 1.4-1.7 (6H,m) 、 2.5-2.6 (2H,m) 、 2.8-2.9 (2H,m) 、 3.2-3.45 (2H, broad)、
    [0222] 3.45- 3.7 (2H, broad)、 6.6-6.8 (3H,m) 、 6.92 (lH.s), 7.3-7.6 (5H.m)
    [0223] 1.4-1.7 (6H,m) 、 1.66 (3H.d), 2.5-2.6 (2H,m) 、 2.8- 2.9 (2H,m) 、 3.34 (2H.t), 3.55(2H,t)、 6.21(lH,q)、 6.6-6.7 (3H.m)
    [0224] 1.4-1.7 (6H.m) 、 2.5-2.6 (2H,m) 、 2.85-2.95 (2H,m) 、 3.32(2H，t)、 3.54 (2H, t)、 5.10(2H.s)、 5.12(2H,s)、 6.75-6.9 (3H,m) , 7.25-7.35 (2H. in) 、 7.7-7.8 (2H,m)、 8.5-8.6(2H.m) 、 8.6-8.7(2H,m) 試験例 1
    [0225] 〈 ラ ッ 卜 脳 内 N G F 産生作用 〉
    [0226] 被検化合物 を 6 週齢 ラ ッ 卜 に 朝 、 タ 、 翌 日 の朝 の 3 回 、 経 口 投与 し 、 最終投与の 4 時間後 に ラ ッ 卜 を エ ー テ ル 麻 酔 下 に て 断頭 、 放 血 後 、 直 ち に 全 脳 を 摘 出 し た 。 摘出 し た 全脳 は氷冷 シ ャ ー レ上 で 、 前頭葉皮質、 中隔 、 海馬 、 線条体お よ び大脳皮質 の そ れぞれの組織 に 分 け た 後 、 エ ツ ペ ン ド ル フ チ ュ ー ブ中で液体窒素 に よ る急速凍結 を行 な い 、 使用 時 ま で 一 8 0 °C に 凍結保 存 し た 。 使 用 時 に は 、 こ れ ら 組織 の適 当 量 （ 1 0 〜 5 0 mg程度） を秤量後 、 中隔の場合は 2 〜 3 % (w/v)、 そ の 他 の 組織 は 5 % ( w / V ) の 割 合 で そ れ ぞれ氷 冷 homogen iq ing buf f er ( 2 0 m Tri s-HCl pH7. 6 ， 0. 5 NaC 1. 1 Om EDTA . 2¾ BS A . 0. 5% tween 20. 2 OU/m Ά aprotin in . 0. lm PMSF)をカロ え て 、 ガ ラ ス ホ モ ジ ナ イ ザ一 で 4 0 回 ホ モ ジ ナ イ ズを し た 。 続い て ホ モ ジ ネ 一 卜 を 超 遠 心機 で 100 , 000 X g , 4 °C ， 1 0 分 間 遠心 し 、 そ の 上清 を E L I S A 測定用 試料 と し て使 用 時 ま で 一 2 0 °C に 凍結保存 じ た „ な お 、 抽 出 液 は融解後 、 さ ら に 低速遠心 （ 10000 r p m . 10 m i π )処理 し て 力 ら 測 定 に 供 し た 。
    [0227] N G F 濃度 の測定 は古川 ら の方法 （ S . Furukawaら ： J - Neuro chem. 40, 734 - 74 . 1983)に従 っ た 。 検量線 は 、 /3 — N G F 標準液 に よ り 使用 し た 。 結果 を表 一 2 £90s/e/ldfJcd
    [0228] ^州堋榊J .¾鼸 ¾ N暴叵^^ Z s Ί】.り
    [0229] 表— 2 NGFM^作用
    [0230] 表一 2 (続き） 構 造 与量 NGF (コントロールを 100 とした ί直） 例 (mg/ λ
    [0231] 番号 および R2 A kg) 線 .条体 前頭葉皮質 海
    [0232] H
    [0233] 17 CH2' 5 103 122 119
    [0234] ( >N
    [0235] / -
    [0236] 19 CHaCH- 5 106 133 125
    [0237] o-
    [0238] 20 2- ひ 1 124 150 145 化合
    [0239] 物 1 121 142 140
    [0240] 1
    [0241] 化合
    [0242] 物 CH3 -
    [0243] 2 ひ 5 107 118 113
    [0244] 試験例 2
    [0245] 薬物血中 濃度測定
    [0246] S P F W ister 系雄性 、 7 ヶ 月 齢 、 体重 4 0 0 〜 5 0 0 g の ラ ッ ト を一晚絶食 し て 、 各群 3 頭づっ用 い て 、 実 験 に 供 し た 。 投 与 は 、 2 0 mgZ ml/ kgの 割 合 で 、 経 口 ゾ ン デ を 用 い 強制的 に経 口投与 を行い 、 血漿 の採取 は 、 投与後 、 2 0 分 ， 1 お よ び 2 時間 目 の各時 間 に 頸動静脈 よ り 全採 血 し 、 前 も っ て へ パ リ ン を処理 し た試験管 に て 遠心分離 し た 。 ま た惻定 は H P L C を 用 い 、 標準品 の検量線 か ら ピ ー ク 面積 よ り 求め た 。
    [0247] ィヒ 合 物 1 お よ び 2 の 比較化 合物 で の 値 を以下 に 示 す 。
    [0248] 化合物 構 造 式 血 中 薬 物 ( S / m β ) 7 4
    [0249] 2 2
    [0250] AcO S D 0 5 2 0 0 8
    [0251] CO
    [0252] 産業上 の 利用可能性
    [0253] 本 発明 に 係 る 化合物 は 中枢性神経退行性疾患の進行 防止お よ び治療剤 と し て 利 用 さ れる 。
    权利要求:
    Claims求 の 範 囲
    1 . 青
    ( 式 中 、 R , と R 2 は 同 一 ま た は相 違 し て い て も よ < 、 水素原子、 C 1 の ア ル キ ル基、 ァ リ ル基、 プ ロ
    Ν
    パ ル ギ ル基 、 ベ ン ジ ル 基 、 ピ リ ジ ル メ チ、ル基 ま た は
    C • R3
    Η
    R i と R 2 が結合 し て - CH2CH2- 基、 _C- 基を示す。 で R 3 ， R 4 は そ れぞれ独立 し て水素原子、 C , ~ 4 の ァ ル キ ル基、 フ エ 二 ル基を示す 。 A は シ ク ロ へ キ シ ル ァ ^ ノ 基、 ま た は - Ν Xを示 す し し で R 5 は 水素原子 、 C t ~ 6 の ア ル キ ル基 、 R は C の ア ル キ ル基、 n は 2 〜 7 の整数、 X は 酸素原子 ま た は NR7基を示す 。 こ こ で R 7 は水素原子 ま た は C , ~ 4 の ア ル キ ル基を示す 。 ，た だ し 式中 R , と R 2 が と も に 水素原子 であ る場合 を除 く 。 ） で表わ さ れる ジ ヒ ド ロ カ フ ヱ イ ン酸ア ミ ド 誘導体 ま た は そ の塩 を有効成分 と し て含有す る 中枢性神経退行性疾患の進 行防止お よ び治療剤。
    2 . 一般 式 （ I ) で 表わ さ れ る ジ ヒ ド ロ カ フ ヱ イ ン 酸 ァ ミ ド 誘導体 お よ び そ の塩
    ( 式 中 、 A は 請 求 項 1 に 記載 さ れ た も の と 同 一 で あ り R , と R 2 は 同 一 ま た は相 違 し て い て も よ く ァ リ ル 基 、 プ ロ パ ル ギ ル基 、 ベ ン ジ リレ基 、 ピ リ ジ ル メ チ ル基 ま た は R , と R 2 ど う し が 結 合 し て — CH2CH2- 基 、
    R3
    - C - 基 を 示 す こ こ で R 3 ， R は そ れぞ れ独立 し I て 水 素 原 子 、 C , ~4 の ア ル キ ル 基 、 フ X 二 ル 基 を 示 す 。 た だ し R a と R が と も に 水素原子 で あ る 場合 を 除 く )
    3 一般式 II )
    ( 式中 、
    6
    (CH R は
    C , の ア ル キ ル基 、 n は 5 を 除 く 2 7 の 整数 X は 酸素原 子 ま た は 〉 N R7基を 示 す 。 こ こ で R 7 は C n の ァ ル キ ル基 を 示 す 。 ）
    で 表 わ さ れ る 一般 式 （ I ) 〖こ 含有 さ れ る ジ ヒ ド ロ カ フ ェ ィ ン 酸 ア ミ ド 誘 導体 お よ び そ の 塩 。
    4 . 一般式 （ I ) で表わ さ れる ジ ヒ ド ロ カ フ エ イ ン 酸 ア ミ ド 誘導体お よ び そ の塩。
    5 _
    一二一一ま
    ( 式 中 、主生冃冃 R , と R 2 は 同 一 ま た は相違 し て い て も よ 求求
    く 、 水素原子、 C , ~ 4 の ア ル キ ル基 を示す が、 同 時に 水 素 原子 で は な い 。 A は シ ク ロ へ キ シ ル ァ ミ ノ 基 、
    Nん
    R
    - N N - R e を示す こ こ で R は 水素 原子 、 C ： 6 の ア ル キ ル基、 R 6 は C , ~ 6 の ア ル キ ル 基 、 R 8 は C , の ア ル キ ル基を示す 。 ）
    5 - 求項 2 ， 3 ま た は 4 の ジ ヒ ド ロ カ フ ヱ イ ン 酸 ア ミ ド 誘導体お よ びそ の塩を有効成分 と し て含有す る 中枢性神経退行性疾患の進行防止お よ び治療剤 。
    6 . 請求項 1 の 中枢性神経退行性疾患の進行防止お よ び治療剤 であ っ て—般式 （ I ) で A 力 s ピ ペ リ ジ ノ 基 で あ る も の
    7 項 1 の 中枢性神経退行性疾患の進行防止お よ び治療剤 で あ っ て —般式 （ I ) に お い て R ， と R 2 が結合 し て - C H Z - を形成 し て い る も の 。
    . 請求項 1 ， 5 ， 6 ま た は 7 の剤 を 用 い る こ と を 特徴 と す る 中枢性神経退行性疾患の治療方法 。
    項 1 の化合物の 中枢性神経退行性疾患の進 行防止お よ び治療剤 と し て の 用途。
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
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    EP0495998A4|1994-01-12|
    EP0495998A1|1992-07-29|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1992-02-20| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): US |
    1992-02-20| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE |
    1992-04-29| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1991914197 Country of ref document: EP |
    1992-07-29| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1991914197 Country of ref document: EP |
    1995-10-05| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1991914197 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP21024490||1990-08-10||
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